现在的免疫疗法仅对滋润免疫细胞或“热”肿瘤的实体瘤患者有用。外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1(ENPP1)表达与癌症预后不良相关,但机制尚不清楚。
免疫疗法,如帕博利珠单抗(Keytruda),经过阻断癌细胞和T细胞(一种免疫细胞)之间的免疫按捺相互效果而起效果。但是,为了使这有用,T细胞需求渗透到肿瘤中。所谓的“热”肿瘤,如黑色素瘤和肺癌的一个子集,能够终究靠免疫疗法医治,但许多其他肿瘤,如乳腺癌和胰腺癌,是“冷的”,没有T细胞滋润。
为了使冷肿瘤变热,Li(Sarafan ChEM-H研讨所学者)从cGAMP开端,cGAMP是细胞在DNA受损时发生的一种分子,当细胞癌变时就会发生这种损害。假如坚持完好,cGAMP经过所谓的STING通路激活免疫反响,这有助于使肿瘤变热。
Li之前发现cGAMP被输出到细胞外,但一般,在它触发反响之前,一种叫做ENPP1的蛋白质会咀嚼这些分子“风险”信号。她提出,ENPP1有助于坚持冷肿瘤的低温。在许多癌症中,高水平的ENPP1与不良预后相关,但该蛋白质能够在体内履行许多效果,因而Li开端确认其cGAMP咀嚼才能是不是是其临床意义的背面原因。
ENPP1对肿瘤开展的不同阶段(包含开始、发展和搬运)的奉献尚不清楚。重要的是,咱们的作业供给了ENPP1促进乳腺癌发生的依据(图5B)。
在scRNA-seq剖析中,比较原发肿瘤和搬运瘤,咱们注意到cGAMP-STING按捺对ENPP1的促搬运表型的奉献更大。咱们咱们都以为这可能是由于致癌轨道上的cGAMP发生添加,由于咱们标明CIN高的促搬运性Kif2c +癌细胞表达更高水平的Cgas(图3A)。
尽管之前的一项研讨将 ENPP1 水解 cGAMP 在搬运中的效果渐渐的变大归因于它替代 ATP 成为 eADO 的大多数来自,但咱们提出了另一种解说,即直接按捺 cGAMP-STING 激活是搬运的元凶巨恶。TME 中 ENPP1 水平与搬运之间的因果关系是树立的,有依据阐明损坏 ENPP1 的 cGAMP 水解活性在彻底消除的搬运中表仿制了 Enpp1 缺失。
在这项研讨中,咱们利用了一个小鼠模型体系,当咱们去除 ENPP1 的 cGAMP 水解活性时,咱们调查到了令人形象十分深入的抗搬运效果,这反映了低表达 ENPP1 的乳腺肿瘤患者的生计优势。咱们确认 ENPP1 表达是一个开/关开关,用于操控乳腺癌是否会在小鼠模型中以 STING 依赖性方法搬运。此外,从乳腺癌患者取得的医治前活检样本中 ENPP1 的低表达猜测了他们对帕博利珠单抗(抗 PD-1)作为新辅佐医治的反响和长达 7 年的远距离无搬运生计期(DMFS)。
总归,咱们得出结论,ENPP1 是一种先天免疫检查点,可按捺肿瘤微环境 (TME) 中 STING 通路的激活,而且靶向 ENPP1 的 cGAMP 水解活性的医治能够明显地添加对立 PD-1 疗法彻底反响的患者数量。
注:本文旨在介绍医学研讨发展,不能作为医治计划参阅。如需取得健康辅导,请至正规医院就诊。
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