现在的免疫疗法仅对滋润免疫细胞或“热”肿瘤的实体瘤患者有用。外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1（ENPP1）表达与癌症预后不良相关，但机制尚不清楚。

　　免疫疗法，如帕博利珠单抗（Keytruda），经过阻断癌细胞和T细胞（一种免疫细胞）之间的免疫按捺相互效果而起效果。但是，为了使这有用，T细胞需求渗透到肿瘤中。所谓的“热”肿瘤，如黑色素瘤和肺癌的一个子集，能够终究靠免疫疗法医治，但许多其他肿瘤，如乳腺癌和胰腺癌，是“冷的”，没有T细胞滋润。

　　为了使冷肿瘤变热，Li（Sarafan ChEM-H研讨所学者）从cGAMP开端，cGAMP是细胞在DNA受损时发生的一种分子，当细胞癌变时就会发生这种损害。假如坚持完好，cGAMP经过所谓的STING通路激活免疫反响，这有助于使肿瘤变热。

　　Li之前发现cGAMP被输出到细胞外，但一般，在它触发反响之前，一种叫做ENPP1的蛋白质会咀嚼这些分子“风险”信号。她提出，ENPP1有助于坚持冷肿瘤的低温。在许多癌症中，高水平的ENPP1与不良预后相关，但该蛋白质能够在体内履行许多效果，因而Li开端确认其cGAMP咀嚼才能是不是是其临床意义的背面原因。

　　ENPP1对肿瘤开展的不同阶段（包含开始、发展和搬运）的奉献尚不清楚。重要的是，咱们的作业供给了ENPP1促进乳腺癌发生的依据（图5B）。

　　在scRNA-seq剖析中，比较原发肿瘤和搬运瘤，咱们注意到cGAMP-STING按捺对ENPP1的促搬运表型的奉献更大。咱们咱们都以为这可能是由于致癌轨道上的cGAMP发生添加，由于咱们标明CIN高的促搬运性Kif2c +癌细胞表达更高水平的Cgas（图3A）。

　　尽管之前的一项研讨将 ENPP1 水解 cGAMP 在搬运中的效果渐渐的变大归因于它替代 ATP 成为 eADO 的大多数来自，但咱们提出了另一种解说，即直接按捺 cGAMP-STING 激活是搬运的元凶巨恶。TME 中 ENPP1 水平与搬运之间的因果关系是树立的，有依据阐明损坏 ENPP1 的 cGAMP 水解活性在彻底消除的搬运中表仿制了 Enpp1 缺失。

　　在这项研讨中，咱们利用了一个小鼠模型体系，当咱们去除 ENPP1 的 cGAMP 水解活性时，咱们调查到了令人形象十分深入的抗搬运效果，这反映了低表达 ENPP1 的乳腺肿瘤患者的生计优势。咱们确认 ENPP1 表达是一个开/关开关，用于操控乳腺癌是否会在小鼠模型中以 STING 依赖性方法搬运。此外，从乳腺癌患者取得的医治前活检样本中 ENPP1 的低表达猜测了他们对帕博利珠单抗（抗 PD-1）作为新辅佐医治的反响和长达 7 年的远距离无搬运生计期（DMFS）。

　　总归，咱们得出结论，ENPP1 是一种先天免疫检查点，可按捺肿瘤微环境 （TME） 中 STING 通路的激活，而且靶向 ENPP1 的 cGAMP 水解活性的医治能够明显地添加对立 PD-1 疗法彻底反响的患者数量。

　　注：本文旨在介绍医学研讨发展，不能作为医治计划参阅。如需取得健康辅导，请至正规医院就诊。

　　▶第四届单细胞测序技能使用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后发布）